葡萄成熟时音译歌词:血管紧张素Ⅱ受体拮抗药保护糖尿病肾病的循证依据 － 中国医院数字图书馆,cnki,chkd

    （本文作者：安徽省立医院内分泌科 　叶山东）
    糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病主要的慢性微血管并发症,其发病机制尚不十分明确,涉及多种因素如遗传易感性、糖代谢紊乱、氧化应激、炎症反应、肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS)活化和肾小球血流动力学改变等。长期稳定地控制血糖达标是预防和治疗DN的基础,但这在临床常难以达到,一般报道糖尿病患者血糖控制达标者为25%～30%。血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARBs)是一类有效的抗高血压药物,近年不少基础研究和多中心临床研究报道该类药物在降血压的同时具有较好的肾脏保护(包括DN)作用,且该作用不完全依赖于血压的控制,但也存在不同的观点,本文就此简要分析和阐述。

    1　血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

　　ARBs通过其受体发挥生物学效应,已证实血管紧张素Ⅱ (Ang-Ⅱ)受体有两种亚型(AT1和AT2受体) ,AT1受体主要分布于血管、肾脏、肾上腺、心脏和肝脏,介导血管收缩、心肌收缩、醛固酮释放、肾小球滤过率、肾血流、肾小管钠的重吸收和生长促进作用。AT2受体的作用尚不十分清楚。现已开发选择性AT1受体拮抗药如氯沙坦(losartan,又名科素亚) 、缬沙坦(valsartan,又名代文) ,伊普沙坦(eprosartan) 、厄贝沙坦(irbesartan) 、坎地沙坦(candisartan)和替米沙坦(telmisartan)等,且动物实验和临床研究均证实其具肯定的降血压作用,动态血压监测显示AT1受体拮抗药能够在1d内稳定地控制血压,有效性与其他广泛应用的降血压药物如血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)和钙离子拮抗药(CCB)等相似,不良反应少,耐受性良好。首先它可较完全地阻断Ang-Ⅱ的缩血管作用,降低高血压患者的血压,减轻心脏的后负荷;其次阻断Ang-Ⅱ的促生长作用,延缓血管肥厚和动脉粥样硬化,消退左心室肥厚,减轻Ang-Ⅱ促进系膜细胞生长增殖作用,降低肾小球内压,减少尿蛋白排泄,延缓肾功能的损害和肾衰竭的发展,其作用与ACE I相似。研究证实AT1对糖脂代谢无不良影响并有促进尿酸排泄的作用。有报告该类药物亦可改善高血压患者的胰岛素抵抗,ARBs与利尿药合用降压效果更强,因其可拮抗利尿药激活的肾素- 血管紧张素系统(RAS) 。

    2　ARB s和DN临床研究

　　近年来大量临床研究报告多种ARBs在降血压同时对糖尿病肾脏损害具有较好的保护作用。RENAAL验证ARB 药物氯沙坦阻断RAS,降低2型糖尿病(T2DM)患者的终末期肾病(EASD) 、死亡及心血管并发症的发生率,进一步研究进行了亚洲人群亚组分析,结果显示,氯沙坦可使主要复合终点的危险降低35% , ESRD或血清肌酐值翻倍的危险降低36%。据此, 美国食品药物管理局(FDA)于2002年9月19日批准氯沙坦用于延缓伴有肾病和高血压的T2DM患者的肾病进程。在IDNT研究中,Lewis等用厄贝沙坦治疗T2DM伴肾脏病变的患者,将1715例DN 同时伴有高血压的患者随机分为3组:厄贝沙坦治疗组、钙离子通道阻滞药———氨氯地平治疗组和安慰剂组。3 组患者血压均较好地控制在135 /85mmHg以内。在跟踪随访平均216年中,观察患者尿清蛋白排泄率、血肌酐、心血管事件的发生率、EASD和死亡发生率等指标。结果发现,厄贝沙坦治疗组尿清蛋白排泄率及血肌酐水平明显低于其他两组,说明厄贝沙坦能较好地保护肾脏,且这种保护作用独立于其降血压作用,同时发现,厄贝沙坦治疗组心血管事件少于安慰剂组, EASD、死亡发生率低于其他两组。厄贝沙坦死亡率和发病率评估研究(Program for Irbe-sartanMortality andMorbidity Evaluatiom, PR IME)是在高血压合并T2DM伴微量清蛋白尿或DN 患者中进行的一项多中心研究,研究显示,厄贝沙坦除具有强效降压作用外,还有独立于降压作用的肾脏保护作用。研究也证实了安博维300mg较150mg对高血压合并T2DN 具有更好的肾脏保护作用。中国国家食品药品监督管理局( SFDA)于2007年批准了ARB———厄贝沙坦可用于治疗合并高血压的T2DN。在IRMA等研究中, Parring等同样用厄贝沙坦治疗,观察T2DM伴有临床DN患者2年时间,得到了与Lewis等同样的结论。另一项研究中,Anderson等比较ACE I和ARB 两类药物的疗效。在治疗T1DM伴DN 的患者中,采用随机、双盲、交叉试验方法将病人分为5组:氯沙坦50mg及100mg治疗组,依那普利10mg及20mg治疗组和安慰剂组。结果发现,氯沙坦和依那普利均能降低尿清蛋白排泄率,氯沙坦100mg组及依那普利20mg组疗效更加显著,表明氯沙坦在降低尿清蛋白排泄率方面的疗效与依那普利有类似的效果。ONTARGET研究纳入25 620例患者(确诊动脉粥样硬化性血管病或糖尿病有靶器官损伤的>55岁患者) ,这些患者被随机分入雷米普利10mg·d- 1 ( n = 8576)、替米沙坦80mg·d- 1 ( n = 8542 ) 或两者合用( n =8502)组,随访时间为56个月,结果显示替米沙坦组和雷米普利组复合终点事件近似,透析及血清肌酐增倍两药单用组相近,合并治疗组发生较多。

    最近的两个研究就ARBs对肾脏的保护提出了不同意见, TRANSCEND 研究将5927 例已知存在心血管疾病或糖尿病脏器损害但无大量清蛋白尿的成人患者随机分为替米沙坦和安慰剂组,在为期56个月的随访中,两组患者透析人数(7∶10)和血肌酐增倍的发生率无明显差异,替米沙坦组尿清蛋白水平升高的幅度小, 估算的肾小球滤过率(GFR)下降的幅度稍大,作者初步认为对存在心血管疾病但无大量清蛋白尿的患者,替米沙坦对肾脏保护作用不明显,但该研究同时存在一些不足,首先是随访时间不够长,透析患者发生的例数少,替米沙坦组血肌酐水平的升高和GFR的降低是替米少坦阻断RAAS所致还是肾脏本身实质损害所致不能肯定,且血肌酐增倍(但有研究认为应用ARBs后,血肌酐增高者较血肌酐水平不增高者,远期随访GFR下降速度更慢)和GFR的下降是否意味透析发生的危险性增加或死亡的风险增加,尚须进一步长期观察。Bilous等分析3 个随机的Diabetic Retinopathy Candesartan Trials (DIRECT) ,结果显示在4.7年的随访观察中,与安慰剂组比较,坎地沙坦(32mg·d- 1 )未能明显减少清蛋白尿和血压正常的T1DM和T2DM患者微量清蛋白尿的发生,但坎地沙坦组清蛋白尿每年变化的速度较低(P = 0.024) ,加之DN最终的发生率为40% ,据此作者不建议应用ARBs作为DN 的原发性预防用药,但作者同时认为该研究还不足以得出最后的结论,因研究的随访时间还不够长,且该组微量清蛋白尿的发生率较低,须进一步研究延长观察时间。

    基于上述大量的临床研究,目前美国糖尿病学会及欧洲高血压指南均将ARBs列为T-DM合并高血压及肾脏损害的首选药物,指出该类药物可抑制DN进展,减少蛋白尿,对伴微量清蛋白尿且血压正常者,也可考虑使用。综合目前大量基础研究和临床试验,结合指南推荐,作者认为以下糖尿病患者,尤其是T-DM患者,可考虑选择ARBs治疗:①糖尿病伴高血压,但不伴微量或大量清蛋白尿,主要控制血压; ②微量清蛋白尿伴高血压; ③血压正常的微量清蛋白尿的患者; ④大量清蛋白尿伴高血压,可降低尿清蛋白排泄,延缓GFR 的下降速度; ⑤对大量清蛋白尿不伴高血压者,多数认为应用ARB s亦可取得有益的肾脏保护作用; ⑥肾衰竭已行替代治疗(如血透或腹透) ,控制血压并可能延缓其他糖尿病相关并发症的进展。

    3　ARBs防治DN的机制

　　ARB s降低蛋白尿和保护DN的机制不十分明确,一般认为可能与以下作用有关: ①有效降低血压,降低肾小球内压; ②相对扩张肾小球出球小动脉,进一步降低血压,该作用不完全依赖于血压的降低; ③抑制肾脏局部Ang-Ⅱ的产生和其介导的促进系膜细胞生长增殖的作用; ④抑制肾组织细胞因子内皮素-1、转化生长因子-β1 (TGF-β1)等基因表达,减轻肾小球硬化; ⑤使GFR降低的硫酸肝素蛋白多糖恢复正常,改善肾小球滤过膜的结构屏障和电荷,减少蛋白尿; ⑥抑制肾组织炎症因子如单核细胞趋化因子-1 (MCP-1 ) 和细胞间黏附因子-1(ICAM-1)等的表达,减轻炎症反应; ⑦减轻肾实质细胞的氧化应激。另外,蛋白尿的降低本身也有助于减轻肾脏的损伤。

    综合目前的研究结果, ARBs是一类安全有效的降血压药物,绝大多数研究显示该类药物对DN有不同程度的防治作用,但尚存在不一致的观点,须进一步大样本多中心长期观察, ACEI和ARBs常规联合应用防治DN的效果也须进一步评价。