量体裁药不是梦

2011年05月21日 14:45     来源：羊城晚报

　　沃森（左）和克里克（右）创建的DNA双螺旋结构模型

　　沃森在处理早期的双螺旋结构模型

　　科学家在进行重组DNA操作

　　2008年10月，沃森到中国科学院生物物理研究所访问

　　2003年，科学家借助基因芯片技术迅速发现SARS病毒

　　基因靶向技术为癌症治疗带来福音

　　ATCG按各种顺序串联排列形成一条链，成为DNA单链

DNA

□黄民 毕惠嫦 陈孝

1我们已走了多远？

1953年，沃森和克里克第一次提出了DNA的双螺旋结构理论，为分子生物学研究奠定了基础。

54年后，2007年，基因研究的开山鼻祖之一沃森，成为了人类史上拥有个人基因组图谱的第一人。那两张记录着他全部个人基因信息的光盘，耗时两年，花费两百万美元，开创了我们人类基因组图谱个体化的先河，同时展示了当所有遗传密码被破译之后的美好远景：

在不远的将来，比如2020年，我们每个人都可能拥有一张独一无二的基因身份证。通过读取上面的遗传信息，根据营养代谢特征来合理安排膳食，调整生活习惯，并选择合适药物。

基因注定你要得的病，最终却能够根据基因得到治疗。

这是一个激动人心的未来。

2 基因，究竟是什么？

基因这个词，在生活中已经随处可见，但它究竟是什么？在我们个体化的药物治疗中又扮演着什么样的角色呢？

基因，简单说来，就是记录着我们传承于祖先并传递给下一代的遗传信息的生命密码。它将我们诸如高矮胖瘦的遗传信息，记录在由一个一个基本的记录单位———脱氧核糖核苷酸紧密相接而排成的一条条密码链上。

这些密码链叫做脱氧核糖核酸，或许听起来很陌生？那它的英文简称DNA，你一定熟悉吧？

基因只是一条DNA密码链上的一个片段，但它是一个完整的基本单位，能够独立地指挥细胞生产出我们身体所需的各种功能产品。一条密码链通常含有多个基因。这些基因片段，是由基本的记录单位串联排列而成。虽然脱氧核糖核苷酸只有4种，但不同的核苷酸加上不同的排列顺序，足以造就千差万别的记录信息。人类共有大约3万个这样的密码链记录着我们生命的全部奥秘。

曾经试过开启密码锁吗？可以肯定的是，我们所拥有的这一套承载着生命的密码，肯定是极为精妙而难解的一种。而生命的伟大之处就在于，它能够细致而精准地使用这些密码，造就我们独一无二的身体发肤，而且能够将这套密码严密地复制下来，备份给我们的下一代。

3　撩动生命的琴弦

DNA的实际结构远非简单的密码并联那么简单。

组成DNA链的基本密码———脱氧核糖核苷酸，共有4种，简称为A，T，C和G。

ATCG按各种顺序串联排列形成一条链，成为DNA单链。而真正的DNA密码链，其实是双链结构，那么就需要两条DNA单链并联在一起。像所有的游戏都有规则一样，两条DNA单链要并联在一起，也有他们自己的规则：A只喜欢和T牵手，而C也只和G共结连理，这种“萝卜青菜各有所爱”的牵手方式，我们称之为互补。

当两条DNA单链完全按照以上规则互补相接后，就会形成一个漂亮的双螺旋DNA，这个双螺旋DNA看似一个旋转阶梯，又像一条草绳，它更像一串美妙的生命琴弦。大千世界、芸芸众生中，无论是站在地球进化制高点的人类，还是温顺懒散惹人怜爱的猫咪，无论是美丽多刺象征爱情的玫瑰，还是森林雾霭中丛生的蘑菇，都是通过撩动这一串串神奇的琴弦，谱写出一曲曲美妙的生命之歌。

我们的遗传信息，就是这样，从一条密码链的一小段，变成了在细胞内外忙碌着执行各种功能的蛋白质，从而支撑起我们的生命活动，也造成了我们与众不同的身体发肤，造就了不一样的你我他。

4 　0.1%的大不同

在人类的基因组中，至少有99.9%是一致的，但个体基因组之间存在的大约0.1%的差异，就导致了我们的多样性。

在医学和药学上这小小的差异具有重大的意义。

比如，尼古丁受体5的两种不同类型S型和L型，就会导致戒烟难度在人群中的差异：L型吸烟者生来就比S型吸烟者需要更大的吸烟剂量，并更容易产生尼古丁依赖。不同的尼古丁受体基因型，会导致个体吸烟需求和行为的不同。所以，一个人戒烟的难易，基因多态性是其中的主“因”。

再比如肥胖。科学家已经发现了一系列与肥胖相关的基因，这些基因控制着我们的食欲、对食物的满足感，以及我们吃进去的东西有多少会被消耗掉。这些基因中与肥胖联系最为紧密的叫做FTO肥胖基因，当我们拥有正常的FTO基因，它会抑制我们的新陈代谢，降低我们对能量的消耗，更容易积累脂肪而导致肥胖；但如果它发生突变而失去了正常的功能，那么即使我们吃得多又不爱运动，体内的能量也会被大量消耗，轻轻松松就能远离肥胖。所以，你的肥胖基因有没有突变，可能会影响你的一生。

基因决定一些人是蚊子的“最爱”。

有些人天生就是蚊子热爱的类型。蚊子叮咬后，有些人瘙痒难耐、红肿几天不退，有些人则很快就好了。一个人是否容易招惹蚊子，以及对蚊子叮咬后的反应，85%是由基因决定的。所以，你不能怪蚊子，得怨基因。

为什么你容易感冒我容易发烧？为什么有的人天生聪明，有的人天生智商就差一些？为什么不同人之间药物代谢会相差巨大，为什么对药物的反应会多种多样？

同样是吸烟，有些人可能一辈子吸烟都很健康，没有肺癌的发生；而另一些人，也许对烟草的有害成分更加敏感，吸烟患上肺癌的风险大大增加。同样是喝酒，有的人就是能够将体内乙醇转化为安全的乙酸，而另一些人却只能将乙醇转化为乙醛而大大增加了自己患肝癌的几率。

5 　　读懂那本天书

人类的基因天书其实有三本。一本是人类历史书，它记载了人类的进化和迁徙的过程；一本是人体使用说明书，它详细描述了整个身体的构造和运行情况；还有一本就是保健全书，可以指导医生进行诊断和药物治疗。

拥有这三本书，我们的生活就会发生翻天覆地的变化。

将来有一天，每个人都可以测定自己全部的基因序列，而且不会花费太高，这些基因信息就可以全部储存在一张光盘里面，或者储存在每个人的身份证内，医生把这张卡片放进电脑就能读出患者的每个基因，就可以知道这个人容易得哪些疾病，平时生活需要注意什么，使用怎样的药物最有效等。

总之，有了基因组这本天书，我们将更加了解自己，更能主宰自己。

我们可以读出这个人是否喝酒后容易醉、是否对果糖消化得特别快，是否更容易得糖尿病和肝癌。更值得重视的在于，除了用于发现疾病相关的基因，这本天书上特定的差异也可以用来帮助揭示为什么某些药物对一些人比另一些人效果更好。

因为基因的多态性，不同人对疾病的易感性或者抵抗性会不一样。

基因多态性，也意味着针对同样疾病进行同样的药物治疗而效果却不尽相同：看起来一样的病症，使用相同的药物后，有些人病好了，有些人没什么效果，甚至有些人产生了很危险的不良反应。而这，正是药物基因组学研究的基础。

药物基因组学的任务，就是深入探索这奇妙的0.1%，将其中与药物相关的基因多态性打上标记，从而根据每个人的基因型，实现独一无二的个体化用药。

基因，与我们的生活息息相关；而专门研究基因的基因组学，将渐渐改变我们的生活。

6 　是药三分毒

药物是一把双刃剑，我们希望它不多———因为是药三分毒；也希望它不少———因为量少了疗效不够。我们每个人作为不同的个体，彼此间的差异可不仅仅是相貌和体重。翻开人类基因组学的天书，我们说不定能找到答案。

结核，是除艾滋病之外死亡率最高的感染性疾病，在医药科学还不发达的年代，曾一度跟死亡画上等号。直到异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等结核化疗药物的出现，结核病终于有了治疗之法。

异烟肼，可以有效抑制结核菌菌壁分枝菌酸成分的合成，达到杀灭结核菌的目的，是结核治疗历程上一个里程碑式的药物。

但有效并不是它的全部，它还“有毒”———长期用药后，异烟肼可能会在体内蓄积，引起周围神经炎等毒副作用。那是否把药物快速代谢掉就安全了呢？非也。异烟肼在体内NAT2作用下经乙酰化失去活性后才能排泄，但人们发现，其中一些代谢物如单乙酰肼，具有肝毒性，可在肝脏内转变为强烷化剂，引起肝炎甚至肝坏死。

异烟肼毒，异烟肼代谢物也毒，哪个多了似乎都不是什么好事情。这时用药剂量的调整就成了趋吉避凶的关键———而调整的依据和关键就是异烟肼代谢酶NAT2的多态性了。

其中，慢乙酰化者异烟肼代谢缓慢，药物在体内停留的时间延长，蓄积，引起肢端疼痛、麻痹，甚至中毒发生周围神经炎等不良反应。而NAT2活性较高的快乙酰化者，因为机体能迅速加工代谢异烟肼，所以得以避免上述这些毒副作用，但由于代谢物单乙酰肼增多，发生肝损害的机会却大了。因此，对于慢乙酰化者，异烟肼的服药量应该相应地降低，以降低体内药物过量堆积的风险；而对于快乙酰化者，在适当提高异烟肼剂量以保证抗结核疗效的同时，还得密切注意保护自己宝贵的肝，警惕肝损害的发生———否则病没治好，倒弄坏了肝，那可亏大了。

7 　　梦想，离我们越来越近

基因导向的个体化药物治疗是我们人类的又一大梦想。

从2000年至2010年这十年间，在基因组学发展领域里所取得的成就是惊人的。

而DNA测序在技术和成本的重大突破，使得2009年的测序费用相比1999年的测序费用锐减了14000倍，耗资30亿美元才能解读一份基因天书的景象已成为过去。哈佛大学遗传学家乔治·切奇表示，过去4-5年间，DNA测序的成本以每年缩小10倍的速度降低。而众多致力于基因测序研究的前沿公司表示，将在2013年前将个人基因组测序成本压缩到1000美元以下，而测序所需时间则可缩短至十几分钟。个体基因组测序将迎来它的全盛时代。

可以预见，5—10年后，以低成本让每个人拥有一张基因身份证也不是梦。同样地，拿着我们的基因身份证看病用药实现真正的个体化药物治疗也不是梦。

不是吗？看看我们广州市，就有不少令人振奋的喜人进展：越来越多的基因在我们的个体化治疗中大展身手，从TPMT、UGT1A1、到CYP3A5，使得原本让医生和患者捉摸不定的硫唑嘌呤、华法林、他克莫司等药物的个体化治疗，从中山大学临床药理研究所到中山大学附属第一医院，从实验室研究到临床应用，一步一步向我们走近。

将来，我们生病看医生，随身带着我们的基因身份证，医生把电子身份证放进电脑就能读出我们的每个基因，就可以知道我们哪些基因让我们得这些疾病，使用什么样的药物最安全最有效最经济，哪些代谢酶处置这些药物，这些酶在我们体内的多态性是怎么样的？这样，医生就可以为我们量身制定一套合理的用药和治疗方案，而不是无论你高矮肥瘦都一天三次，一次三片的用量。

基因导向的个体化药物治疗，正迈步朝我们走来。

黄民、毕惠嫦、陈孝