魔皇重生之血瞳魅世:重庆啤酒跟踪贴汇总

[投资交流]重庆啤酒跟踪贴汇总 1989年开始研究。 1998年完成实验室研究（小试阶段），进入中试阶段。（累计已达10年） 1999年8月配股8700万元收购佳辰公司大部分股权，开始产业化。 2002年11月通过疫苗样品鉴定。 2003年6月开始I期临床，验证在正常人使用下的安全性。 2004-11-25：公布I期临床结果，提交II期-III期申请。 2005-6-28：临床II期-III期申请通过。 2005-12-23：奖励发明疫苗的科学家吴玉章5％的股权，计435万股；赠与奖励边疆3％的股权，计261万股（股权指佳辰生物公司的股权） 2006-4-4：临床II期预实验启动（即临床II-A），验证在慢性乙肝患者体内注射疫苗的安全性和初步效果（有无免疫应答）。 2007-12-6：公布临床II-A项目总结报告。 2008-4-14：佳辰生物向重庆市食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局提出了继续开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验的申请。 2009-1-11：启动II期后续临床试验工作。 2009-08-25：收到国家食品药品监督管理局批准继续开展II期临床试验的批文（批件号：2009L08669） 计划共入组受试者756人，目前预计费用约为人币7000万元，在试验期间内按试验进度支付；预计试验时间为2-3 年。 2009-10-31:重庆啤酒股份有限公司于2009年10月29日召开五届十八次董事会，按照控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司（下称：佳辰公司）有关项目建设进度，以拆借或其他方式向佳辰公司提供合计不超过1亿元人币的研发资金和建设资金。 1999年8月：配股募集资金投入8710万元用于重庆佳辰生物工程有限公司增资,用以开发乙型肝炎治疗性疫苗（包括合成纯化车间技改项目、分装冻干车间技改项目、环保和公用设施技改项目）本次佳辰公司增资主要用于拥有自主知识产权的乙型病毒性肝炎治疗性多肽疫苗产业化第一期工程,其中,包括投资2664万元用于合成纯化车间技改项目、投资4080万元用于分装冻干车间技改项目及投资4050万元用于环保和公用设施技改项目. 乙型病毒性肝炎治疗性多肽疫苗的研究开发,在国家自然科学基金、863计划等十五项科研基金支持下,已进行了十余年.目前正进行该项目的产业化已获国家新药研究基金项目立项批准。 临床I期：获得批准（2003-06-25）制定计划，召集志愿者，启动，每隔几周注射一针，4针左右注射疫苗完毕，然后血样采集、化验分析、数据整理和录入、报告编制，最后报送药监局评审，公布结果（2004-11-25）。提交II期申请。 累计：17个月。 II、III期申请通过（2005-06-28），奖励科学家股权（2005-12-23），II期启动（2006-04-04），累计10个月。 临床II A期：II期申请通过（2005-06-28），启动（2006-04）制定计划，召集志愿者，每隔几周注射一针，4针左右注射疫苗完毕，然后血样采集、化验分析、数据整理和录入、报告编制（2007-08处于该阶段，累计已达17个月），最后报送药监局评审，公布结果。 2007-12-06佳辰生物发布了：治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA44）项目工作总结。报告称： “该新药的成功研制，是我国医药行业的重大突破，使我国在世界生物制品领域前沿占有一席之地。投放市场后，将使本公司成为年产值数亿元、在国内外同行业中具有举足轻重地位的生物药业实体。” “本项目产品具有较强的市场竞争力。根据项目开发进程、市场推广力度和巨大的市场容量，预计本药试生产上市后，市场占有率能达到1％～2％；规模化生产后，市场占有率可达到10％左右。” 2008-4-14佳辰生物向重庆市食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局提出了继续开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验的申请，日前已得到中国国家食品药品监督管理局受理，受理号为：cx0800034（查询地址：about:blank药品注册进度查询治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（收审号为CX0800034）。该药品Ⅱ期A 组临床试验报告需国家药监局评审，下一步的临床试验方案需国家药监局批准后方可实施。 2009-1-11公司发布公告称：启动Ⅱ期后续临床实验的工作。 临床II-B：第一组360例慢性乙型肝炎患者，由北大人医院为组长单位共十家医院参加的多中心随机双盲安慰剂对照实验，按1：1：1比例随机分配进入600ug/支治疗组或900ug/支治疗组或安慰剂对照组。治疗期为0～28周共用药6支，上臂皮下注射（每4周注射一支）。观察期为48周，实验结束在第76周。第二组120例慢性乙型肝炎患者，由浙江医大附属医院主导实验，观察治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗＋干扰素混合用药的疗效。治疗剂量和方法第一组。 佳辰生物还出资500万元聘请百诺科做二期B的CRO，百诺科是FDA 全球指定新药研发管理外包公司（CRO），负责临床试验监管，包括样本筛选、化验标准、总结文献等等工作。其目的也是为了保障试验的正规化和后续在全球销售做铺垫：申报药证。 由于II-B两组人数高达480例，实际已经达到了三期临床的要求，因此总体进度应该能够赶在2012年左右上市，没有延后。 2009-08-25:最新计划共入组受试者 756 人，目前预计费用约为人币 7000 万元，在试验期间内按试验进度支付；预计试验时间为2-3 年。 2009-10-31: 通过《关于向公司控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司提供资金的议案》。董事会同意公司按照公司控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司治疗用 （合成肽）乙肝疫苗 II 期临床试验研究方案实施进度和生物工程研究中心（中试车间）建设进度，以拆借或其他方式向佳辰公司提供合计不超过1 亿元人币的研发资金和建设资金。 以下为公司的公告情况汇总： 关于重庆啤酒控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司-乙型肝炎疫苗项目的研究 一、基本状况： - 重庆啤酒：关于治疗用乙型肝炎疫苗研究进展公告 2004-11-25 05:39 证券代码：600132　　 股票简称：重庆啤酒　　编号：临2004—023 　　　重庆啤酒股份有限公司关于治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗研究进展公告 本公司控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司与中国人解放军第三军医大学联合开发的治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗Ⅰ期临床试验于近期结束,并由临床研究单位在北京新闻大厦主持召开了国家一类新药‘治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗’Ⅰ期临床研究总结会议。 佳辰公司已向重庆市食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局提出了Ⅱ、Ⅲ期临床试验的申请,一旦获准,该项目即进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验。 当日收盘11.09元 - 重庆啤酒：重要事件公告 2005-06-28 05:52 重庆啤酒股份有限公司控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司与中国人解放军第三军医大学联合开发研制的国家一类新药-“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”已于2004年11月完成了Ⅰ期临床试验，并于2004年11月24日向重庆市食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局提出了开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验的申请，日前已得到中国国家食品药品监督管理局批复，同意本品继续进行临床试验。 当日收盘8.51元 - 重庆啤酒：董事会决议公告 2005-12-23 05:40 重庆啤酒股份有限公司于2005年12月22日以通讯方式召开四届十二次董事会，会议审议通过关于将公司持有的控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司（下称：佳辰公司，公司持有其8100万股股份，占佳辰公司总股本的93.1％）部分股权以赠与方式奖励给吴玉章和边疆的议案：公司拟以所持有的佳辰公司8％的股权（即696万股）用于对相关专家的赠与奖励，其中，赠与奖励吴玉章5％的股权，计435万股；赠与奖励边疆3％的股权，计261万股。在“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”新药成功并投入正常生产之日起三年内，受赠者不得转让本次所赠股权。本次佳辰公司股本结构调整后，公司仍持有7404万股股份，占佳辰公司总股本的85.1％。该事项需提请公司股东大会审议批准，股东大会召开时间另行通知。 当日收盘10.16元 - 重庆啤酒：重要事件公告 2006-04-04 05:50 重庆啤酒股份有限公司日前获悉控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司开发的“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”新药，于2006年3月31日在北京召开Ⅱ临床研究启动会。 当日收盘16.20元 - 重庆啤酒：股东大会决议公告 2006-05-10 05:35 重庆啤酒股份有限公司于2006年5月9日召开2005年度股东大会，会议审议通过如下决议： 一、通过公司2005年年度报告及其摘要。 二、通过公司2005年度利润分配方案。 三、选举罗祥英为公司第四届董事会独立董事。 四、通过修改公司章程的议案。 五、通过关于将公司持有的重庆佳辰生物工程有限公司部分股权以赠与方式奖励给吴玉章和边疆的议案。 六、续聘重庆天健会计师事务所为公司财务审计机构。当日收盘23.55元 - 重庆啤酒10年分红超过募资 2007-7-20 昨日，在重庆啤酒公司治理专项说明会上，公司新任董事长黄明贵表示，重啤上市10年来，市值规模从18.84亿元上升到现在的约150亿元，啤酒销量从9万吨增长到目前的95.5万吨，主营业务收入从2.15亿提高到18.13亿，可以说，这10年的发展是公司治理不断规范和完善的结果。上市10年来，公司始终坚持以现金分红回报股东，累计派现已达4.63亿元，已大大超过了首次发行和配股所募集的资金总和。 关于今年以来生产经营的情况，重庆啤酒总经理陈世杰介绍，上半年，公司在“效益与发展年”目标的指引下，通过增加产能和提高市场份额两手抓的措施，克服了干旱、雨灾等不利因素的影响，完成了年初制订的预算计划。面对当前三季度的销售旺季，公司又提出了“大战100天”的口号，力争弥补今年由于气候等原因造成的自然增长不足的部分。 公司董事会秘书邓炜还向与会股东通报了控股子公司重庆佳辰生物制药公司治疗性乙肝疫苗的进展情况，临床试验小组在去年底对A组40多名志愿者进行了注射试验后，从今年3月份开始血样采集与检测，目前正在对数据进行录入整理和分析。待相关报告编制完毕后将上报国家药监局进行专家评审。 会上，公司董事即外资股东苏格兰·纽卡斯尔亚太公司代表帕克·杜根对重庆啤酒的管理团队给予了高度的评价。他还指出，对于中国这样的增长性市场，不能简单的用利润率指标来评判，而应该综合各种因素来进行全面的考核。公司举行这样的投资者沟通会，效果非常好。 - 重庆啤酒：公布公告 2008-05-13 重庆啤酒股份有限公司关注到近日《理财周报》上刊登了《重庆啤酒乙肝项目调查：资金利用5年神秘题材》一文，主要内容是关于公司控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司（下称：佳辰生物）与中国人解放军第三军医大学（下称：第三军医大学）联合研发的“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”临床研究的有关情况。公司现就该药品临床试验进度说明如下： 佳辰生物和第三军医大学于2008年4月向重庆市食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局（下称：监管局）提出了继续开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验的申请，日前已得到监管局受理。该药品Ⅱ期A组临床试验报告以及下一步的临床试验方案圴需国家药监局批准后方可实施。 公司发布的信息以在选定信息披露媒体《中国证券报》、《上海证券报》、《证券时报》、《证券日报》和上海证券交易所网站（www.sse.com.cn）刊登的公告为准。 重庆啤酒 申请乙肝疫苗Ⅲ期临床试验 重庆啤酒（600132）今日公布控股子公司与第三军医大学联合研发的“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”的临床试验进度，称继续开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验的申请日前已得到中国国家食品药品监督管理局受理。 公告表示，今年4月，公司控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司和第三军医大学向重庆市食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局提出了继续开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验的申请，日前已得到中国国家食品药品监督管理局受理，受理号为：cx0800034。Ⅱ期A组临床试验报告需国家药监局评审，下一步的临床试验方案需国家药监局批准后方可实施；此外，根据此前公告，II期B阶段试验的申请已上报重庆药监局审批。 “治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”于2004年11月完成Ⅰ期临床试验,并于2005年6月得到国家食品药品监督管理局批复，于2006年3月31日在北京启动Ⅱ期临床研究。 - 重庆啤酒关于“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗” 研究进展公告 2009-1-12 本公司于近日获悉，本公司控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司于2009年元月11日在重庆召开关于“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性的Ⅱ期临床试验研究者会议，重庆佳辰生物工程有限公司将于近期启动Ⅱ期后续临床实验的工作。 - 重庆啤酒股份有限公司 关于“治疗用（合成肽合成肽）乙型肝炎疫苗”研究进展公告 2009-08-25 本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗 漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。 公司于2005 年6 月27 日发布2005－011 号临时公告，本公司控 股子公司重庆佳辰生物工程有限公司 （以下简称：佳辰公司）与中国 人解放军第三军医大学联合开发研制的国家一类新药 “治疗用 （合成肽）乙型肝炎疫苗”已于2004 年 11 月完成了 Ⅰ期临床试验， 并于2004 年 11 月24 日向重庆市食品药品监督管理局和国家食品药 品监督管理局提出了开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验的申请，日前已得到中国 国家食品药品监督管理局批复，同意本品继续进行临床试验，并要求 进一步的临床试验需报经国家食品药品监督管理局批准后方可实施。 批件号为：2005L02042。 根据佳辰公司Ⅱ期A 组有关安全性临床试验进度和 2005L02042 号批件的要求，公司于2008 年5 月12 日发布2007－012 号临时公告： 佳辰公司于 2008 年 4 月向重庆市食品药品监督管理局和国家食品药 品监督管理局提出了继续开展后续临床试验的申请，已得到中国国家 食品药品监督管理局受理，受理号为：cx0800034 （查询地址： about:blank 药品注册进度查询）。 2009 年 8 月25 日，本公司接佳辰公司通知，佳辰公司于近日收 到国家食品药品监督管理局关于 “治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗” 药物临床试验批件 （批件号：2009L08669），该批件审批结论如下： 根据《中华人共和国药品管理办法》，经审查，本品符合新药 审批的有关规定，同意本品进行Ⅱ期临床试验。需严格按照GCP （注 1） 要求实施，加强对临床试验的质控，注意防止观察病例脱落并使用 ITT 人群分析 （注 2），同时密切观察临床相关不良反应，尤其是联合 用药的安全性。 根据佳辰公司评价 “治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗” 治疗慢 性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心 II 期临床试 验研究方案，计划共入组受试者 756 人，目前预计费用约为人币 7000 万元，在试验期间内按试验进度支付；预计试验时间为2-3 年。 目前正在北京大学人医院、解放军302 医院、中国人解放军 第四军医大学唐都医院、中国人解放军第三军医大学西南医院、中 南大学湘雅二医院、济南市传染病医院、武汉大学人医院、吉林大 学第一医院、州医学院附属第一医院、哈尔滨医科大学附属第二医 院、中国人解放军八一医院、四川大学华西医院、西安交通大学附 属第一医院等医院向会公开招募临床研究受试者，开展治疗慢性乙 肝的临床研究，佳辰公司将按照临床试验方案提供免费的临床研究所 用药物及与研究相关的检查。 注 1：药品临床试验管理规范 注 2：意向性统计数据集 特此公告。 重庆啤酒股份有限公司 董 事 会 2009 年 8 月25 日 -- II预实验情况： 在二期临床中实际注射乙肝疫苗的病人为42人（其中有一人因为在临床期间因擅自使用其它乙肝治疗的药物，为确保二期临床数据的准确性而中断了此人的临床，称其为“脱靶”。因而实际临床为41人）由于公司方面在股东大会上证实了临床只注射了42个病人，在这个42人数基础上扣除掉注射中所用安慰剂数量。乙肝疫苗二期临床从2006年3月31日开始启动后，到2007年2月23日完成采血送样工作，这４１名受试者的血样已全部送到北京的一个中立的医药临床监理公司（北京凯维斯公司）进行汇总、分析，因为进行临床的三医大与北大医院没有参与数据汇总，这在很大程度上保证了未来临床数据的真实性与公正性。二期临床注射结束后需要在24周、36周、48周不断进行抽血，采集科研数据，最终数据仍需要等待中介监理公司汇总、分析后才清楚。 - 以下内容摘自：21世纪经济报道　作者：简俊东 - 重庆啤酒：10年200亿净利润能否圆梦 http://www..com.cn 2009年03月24日 00:58 由于佳辰生物的管理人员出自重庆啤酒，对制药业务没有任何概念，所以对包括生产、申报以及组织试验等环节工作的效率比较低下。 　　两个典型的事件是：据说佳辰生物在购买蛋白质合成仪时由于对进口报关文号的不熟悉，致使合成仪被海关以走私之名扣押一年之久。另一事件是，佳辰生物不懂新药分子结构与合成工艺，申报临床试验时，对是走生物药流程还是化学药流程纠葛近两年，浪费了大量的人力物力。 由于治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗涉及免疫学较新的理论，吴玉璋和临床专家之间存在专业理解上的分歧。二期A临床试验方案由临床医院专家设计，二期A临床试验也因此出现了一些问题。比如由于在原理上缺乏足够的理解，二期A临床试验的专家坚持将吴玉璋原先设想的注射剂量减半，将时间缩短到了48周，导致误以为药物无效。此外，还有一家参加临床试验的医院在样本遴选上没有按照原定方案，引起样本数据异常波动。 　　2007 年8 月，48 周的检测结果出炉，揭盲后用药组无免疫应答，临床试验医师灰心了，将试验病人遣散。由此也导致了重庆啤酒被机构减持。 　　但是，据知情人士透露，在医院遣散了参与实验的病人后，吴玉璋坚信自己的研发成果是有效的。因此自己掏钱继续对参与试验的病人进行随访，结果让人非常兴奋，平安证券研究员廖万国2月25日的研究报告透露：二期A临床试验共48例病人（治疗组＋对照组），结果表明治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗具有一定的疗效，30％病人E抗原转阴或病毒滴度大幅度下降。 　　2009 年1 月11 日，二期B临床试验启动会在重庆召开。按照二期B临床试验方案，第一组360例慢性乙型肝炎患者，由北大人医院为组长单位共十家医院参加的多中心随机双盲安慰剂对照实验，按1：1：1比例随机分配进入600ug/支治疗组或900ug/支治疗组或安慰剂对照组。治疗期为0～28周共用药6支，上臂皮下注射（每4周注射一支）。观察期为48周，实验结束在第76周。 　　第二组120例慢性乙型肝炎患者，由浙江医大附属医院主导实验，观察治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗＋干扰素混合用药的疗效。治疗剂量和方法第一组。 　　对于这一方案，业内的评价是 “重庆啤酒已经吸收了之前的教训，估计进度会有所加快，从二期B临床试验的样本数量和规模上看，已经超过了正常情况下二期规模，实际上已经达到了三期试验的要求。” 　　作为二期A 试验的经验之一，在二期B中，吴玉璋被赋予了更大的责任。 　　二期A试验时，吴玉璋仅仅是作为专家顾问参与试验，试验方案由临床医制定。在二期B 试验方案中，特聘了吴玉璋、西南医院和北大医院的相关医师为后援专家，对参与试验的10 家医院进行技术支持，确保试验的顺利、正规、时效。在二期B 的启动会上，吴玉璋还对参会人员进行了现场教育，将其药理及方案设计逻辑进行了讲述。 　　除此以外，佳辰生物还出资500 万元聘请百诺科做二期B的CRO，百诺科是FDA 全球指定新药研发管理外包公司（CRO），负责临床试验监管，包括样本筛选、化验标准、总结文献等等工作。其目的也是为了保障试验的正规化和后续在全球销售做铺垫：申报药证。 ================================================================================== 为了证实其关于二期B启动的具体数据是否属实，我于2009-4-9致电重庆啤酒董秘电话， 得到的答复是：基本属实。二期B确实已经于1月份启动，公司已经公告。 - 以下内容摘自：成都商报　作者：崔丹 about:blank - 从3月份了解的情况来看，最新数据肯定要高于30％。我认为新药的雏形已经出来了。"他表示，"如果乙肝疫苗是风险投资，那么我认为现在是处在风险投资的后期阶段。" 最新更新 2009-08-20[重庆啤酒]兴业证券-重庆啤酒深度煽情报告-橘子快红了，我们所做的应该是等在树下 研究报告出处：兴业证券 研究报告作者：王晞、徐静欢 目前治疗性乙肝疫苗已经进入关键的 II期 B阶段，约在 2年后揭盲。由于 II期重点考察的是疗效，因此其结果对药物的最后获批至关重要。此前已经有 10多年的等待，都属于播种期、浇灌期，而现在已经开花结果，不久后有望迎来丰收。橘子快红了，我们所做的应该是等在树下。 2、治疗性乙肝疫苗曙光已现 2.1 十年磨剑 1998年，重庆啤酒集团与三军大、重庆大学签署合作协议，共同开发治疗性乙肝疫苗， 至今已经 11个年头。 在二级市场， 乙肝疫苗的进展无不牵动投资者的神经，并影响着公司股价。 2.2 基于表位的疫苗设计（BEVD）机理治疗性乙肝疫苗的理论基础是三军大吴玉章教授建立的“基于表位的疫苗设计” 机理（epitope-based vaccine design） 。虽然名称是“疫苗” ，但实际上是一种治疗性多肽药物。从授权的专利看，该药物是由三个氨基酸序列构成的合成肽，三个氨基酸序列分别是：破伤风类毒素来源的 Th 细胞表位上的序列或其变异序列； HBV核心抗原上的序列或其变异序列； HBV Pre－S2来源的B细胞表位上的序列或其变异序列。在天然序列的基础上，实验者利用分子模拟设计出免疫原性更强的合成序列。该合成肽药物可以激发体内的细胞免疫反应，清除感染乙肝病毒的肝细胞，达到治疗目的。 2.3 此前临床结果的总结新药的研发，从来不是一帆风顺，国内外皆如此。治疗性乙肝疫苗在 2003年进入 I期临床，结果证明其安全性符合要求；2006年进入 II期 A阶段临床（II期预实验） ，在小样本的基础上取得了一定的成功，2009年开始进入 II期 B阶段临床（II 期正式实验） 。 --临床 I期的结果总结： 2003年 11月开始的 I期临床，包括单次给药和连续皮下给药。从结果看，药物的在试验的剂量下，其安全性较好，未出现严重的不良反应。结果表明治疗性疫苗可以有效激发特异性体液免疫应答，一定程度激发特异性细胞免疫应答，在低剂量组（300μg）就可以激发免疫应答。 --临床 II期预实验（即 II期 A阶段）的结果总结： 2006 年开始 II 期预实验，在 40 多例慢性乙肝患者中，使用不同剂量以及联合使用γ-干扰素及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子进行治疗。其中不同剂量给药组观察到病毒 DNA 拷贝数下降，以及抗 HBV Pre-S2 抗体应答。由于 II 期预实验设定的观察期不长，在试验结束时没有观察到 e 抗原转阴等结果。但试验者对其中部分给药病例继续观察，在后续的观察中出现 e 抗原转阴的结果。截至目前，在跟踪的给药病例中，有超过一半的病例出现这一结果。 --对 II期预实验的评价： II期预实验的结果虽然是在小样本基础上取得的，但仍然有一定的参考意义。 1）有效性较高，目前临床使用的干扰素、核苷类药物，对 e 抗原转阴大概有效率在30－40％； 2）反弹率较低，干扰素以及核苷药物在停药后有较大比例反弹，而治疗性疫苗到目前为止没有明显的反弹； 3）治疗周期短，给药方便，目前 II期 B阶段采取的是 28周治疗，分别在 0、4、8、12、20、28周注射，共 6次，而现有治疗方案周期较长，用药量大； 4）副作用较低，目前未观察到严重不良反应，而其他治疗方案都有一定的副作用。 此外，II 期预实验在给药后约 1 年的观察期内没有出现效果，但随着时间推移，效果逐步显现。在给药后近 3 年的时间内，不断出现新的显效病例，这意味着药物确实激发了人体自身的免疫应答，其对病毒的清除虽然缓慢，但是更持久。 2.4 II 期B 阶段临床将具有决定性意义在此前临床试验的基础上，II 期 B 阶段自 2009 年 3 月已经开始筛选病例并进行治疗。II期 B阶段只是一个通俗的说法，与 II期预实验（A阶段）想对应。正式名称是“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床研究” 。这一临床分成两部分，一个部分就是我们通常说的 II期 B阶段，由北大附属人医院做组长单位；另一个部分由浙江第一人医院做组长单位，其临床方案设计是采用治疗性乙肝疫苗与恩替卡韦联合用药。 目前正在进行的 II期 B阶段，是判断疫苗治疗效果最重要的试验，这一结果将决定能否如期申请 III期临床及后续工作。而联合用药方案是重要的辅助研究，这一组的病例也达到 300多，预计在 II期 B阶段病例入主完成后，将正式启动。联合用药的方案目的也是检验治疗性疫苗的安全性及疗效，同时可以检验治疗性疫苗能否提高恩替卡韦的治疗效果，减少反弹等。由于对照组使用恩替卡韦这一目前治疗乙肝的新型核苷类药物，病人和临床医生容易接受，便于病例的搜集。由于核苷类药物本身的疗程就很长（一般是一年） ，因此其观察期也较长，预计在 2 年左右，多于 II期 B阶段。需要说明的是，这一组试验不影响 II期 B的结论。 II 期 B阶段研究的首要目的是：评价慢性乙肝患者单独使用治疗性疫苗的疗效。次要目的是：观察治疗的安全性和耐受性，为后续临床研究确定合理的剂量和疗程。与 II期 A阶段不同，B阶段做了如下调整。 表 1：治疗性乙肝疫苗 II期 A与 II期 B方案的差异比较 II期A-II期B 病例总数-40多预计360（不低于300）治疗期24周28周给药次数-4次-6次分组 对照组、600μg、900μg、-对照组、600μg、900μg 600μg＋INF－γ＋GM-CSF 随访期24周48周后续阶段-无--76 周研究结束后，受试者自愿决定可以进 -入第二阶段，给药者继续使用原有剂量， -对照组进行给药，随访至3 年（144周） 从临床方案的变化来看，有如下几点值得注意： 1）病例大幅增加，完全满足临床研究需要。 2）给药剂量加大。II 期 A 阶段初始效果不明显，可能是给药剂量不足，刺激不够强。II期 B阶段，增加了 50％的给药次数，等于免疫刺激增加了一半。 3）治疗期和随访期延长。从 II 期 A 阶段的结果看，药物起效比较缓慢，清除感染病毒肝细胞的半衰期较长，因此在 48周内没有明显的效果。II期 B阶段将随访期延长至 76 周，确保药物的治疗效果得到检验。此外，在 76 周研究结束后，还将进行开放性设计的第二阶段，能更好的评价药物的治疗效果。由于 II期 B阶段的病例数多，达到 III 期临床要求，因此如果 II 期 B 结束后，疗效很好的话，III 期临床可能会很快开展，缩短临床时间。 2.5 治疗性乙肝疫苗相对现有治疗方案具有优势慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗。目前公认有效的抗乙肝病毒药物主要包括干扰素类和核苷（酸）类似物。一般而言，干扰素类的优点是：疗程相对固定，e 抗原血清转换率较高，但其给药比较麻烦，不良反应明显；核苷类似物的优点是：口服方便，抑制病毒作用强，但 e 抗原血清转换率较低，效果不持久，而且容易出现耐药变异（ 《慢性乙型肝炎防治指南》 ） 。 国内外目前采用较多的治疗方案包括：α-干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦。我们就这些治疗方案与治疗性疫苗进行比较。 表 2：治疗性疫苗临床结果与现有治疗方案比较 从比较结果看，治疗性乙肝疫苗的优点较为明显： 1）疗效较好，目前 II 期 A 阶段临床结果中，e 抗原转阴比例超过 50％，高于现有其他治疗方案。 2）反弹很小，目前没有出现明显的反弹，其他药物长期用药，都存在反弹问题。 3）耐药性不明显，治疗性疫苗产生耐药性的可能性不大。 4）不良反应轻，目前观察到一些较轻的免疫反应，而干扰素不良反应比较严重。 5）病人的依顺性好，由于给药次数少，病人的痛苦较少，医生和病人容易接受，其他如干扰素，在半年的疗程中隔天打针，核苷药物是每天使用，比较麻烦。我们认为，这些优点将有助于该药品完成临床研究，并获最终得新药证书。 目前临床常用的治疗方案最低费用都在 5000 元/疗程以上，我们预计治疗性疫苗的单疗程费用可能不高于这些方案，较低的定价有助于市场开拓。我们假定治疗性乙肝疫苗未来上市定价在 5000 元/疗程。需要说明的是，如果未来的临床研究能复制目前的结果，则治疗性乙肝疫苗可能成为临床的首选治疗方案，届时该药品将具有很强的定价能力。 表 3：目前乙肝治疗药物费用比较 除了 II期 B阶段有效性试验部分，该药物还将做另一组试验，即治疗性疫苗与现有核苷类药物联合用药。 这一组的临床方案未公布， 但我们推测也将选择约 300 多个病例进行临床，预计在 II期 B有效性试验全面开始后进行。联合用药的优点在于：选择病例更加容易，因为对照组本身就是使用现有药物，病人容易接受。如果这一组也能获得显著性效果，有助于将治疗性疫苗用于联合用药，扩大适应范围。 3、对治疗性乙肝疫苗的估值讨论 3.1 治疗性乙肝疫苗的市场前景分析 HBV 感染是世界性流行疾病，但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约 20亿人曾感染过 HBV，其中 3.5亿人为慢性 HBV感染者，每年约有 100 万人于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）。我国属 HBV感染高流行区，一般人群的 HBsAg 阳性率为 9.09％ 。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的 HBsAg阳性率分别为 4.51％ 和 9.51％。 预防 HBV 感染最有效的方法是接种疫苗。卫生部于 1992年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自 2002年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自 2005 年 6 月 1 日起改为全部免费。2009 年 6 月，卫生部宣布今后三年对15岁以下未免疫人群实施乙肝疫苗接种， 其中2009年接种2330万人。 乙肝疫苗接种对预防乙肝起到良好的效果，但对已经感染乙肝病毒者没有效果。我国目前现存 1亿多人的乙肝病毒携带者，其中约 2000万人是慢性乙肝患者，每年新增乙肝患者约 150 万人。据媒体报道每年花费在乙肝治疗上的费用在 500 亿左右。这一庞大的人群，恰恰是治疗性药物所针对的市场。 药品的疗效对其市场潜力起到决定性作用。从目前临床 II期 A阶段的成果看，疗效已经超过目前应用的药物，而没有明显的反弹是其超过现有药物的重要优势。即使考虑到 II期 B阶段临床，样本数扩大，治疗有效率可能减弱，但至少能成为一种治疗方案。如果 II期 B阶段临床结果能复制目前的数据，则治疗性疫苗将成为临床的首选，甚至替代现有其他治疗方案。 II期 B阶段拟选择 360个病例（保证 300个） ，已经达到 III期临床的要求。公司也提出 II、III期临床合并进行的申请。我们预计如果 II期 B第一阶段 76周试验结果较好，直接进入第二阶段，随访至 144周，等于是完成了 III期临床的要求。这将加快该药品的上市进程。 3.2 治疗性乙肝疫苗的价值测算以目前的临床结果看，治疗性乙肝疫苗获得新药证书的可能性很大。我们预计 2013年能上市销售，之后每年递增，2018年达到销售峰值为 150万人。由于现存慢性乙肝患者超过 2000万人，每年还以 150万人的速度递增，我们的预测较为保守。公司目前据此做盈利测算如下。 主要假设： 1）我们预期 2013年上市至 2022年共 10年的销售收入，之后的永续增长率为 0。 2）2013年需投入固定资产投资 1亿，之后每年维持 5000万－3000万投入。 3）假设初期每年投入的流动资金分别是 2亿（2016年后为 1亿） 。 4）假设经营成本率在 35％； 5）所得税率为 15％。 6）折现率假设为 8％。 7）母公司持有重庆佳辰 85.1％的股权（现在母公司持股 93.1％，其中有 8％的股权将奖励给科学家） 。 由此计算出在 2013 年药物上市时，治疗性乙肝疫苗给重庆啤酒带来的每股净现值为 65.75元。 我们对现在疫苗业务的估值进行测算。临床过程的特点是：前一阶段成功，才能进入后一阶段；如果失败，则不能进入后一阶段。药品的价值只有在临床阶段不断成功后，才能实现，否则任何一阶段的失败，其价值都会归零。而且随着临床进展，其成功的概率是不断提高的，因此药物的价值也是不断提高。我们对每一阶段成功的概率做了测算，将 2013年药物上市的价值，按不同阶段的概率，并考虑折现率，推算出疫苗目前的内在价值。 我们认为，目前所处阶段为 II期 A阶段结束，进入 II期 B阶段。从目前结果看， II 期 B 取得成功的可能性至少在 60％；而二期 B 成功，进入 III 期研究，其成功概率估计在 80％；III 期成功后，上市的概率则在 95％。2013 年疫苗上市时的价值为 65.75元，假设折现率为 8％，则目前估值在 22元。 表 5：疫苗现阶段价值估算 3.3 临床进行过程将不断提高市场对其关注度需要注意的是，随着临床进行，估值将迅速提高。II期 B阶段是关键性阶段，因为病例数足够多，具有统计学意义，所以 II期 B如果能复制目前 II期 A的结果，则该药品基本上确定是成功的。II期 B阶段目前已经开始，在全国 10多家临床医院搜集病例，陆续进入临床试验，按 76周的试验期估算，在 2011年上半年揭盲，届时对药物的有效性评价将是决定性的。换而言之，2011年疫苗业务的估值在 43 元左右，较目前有较大的提升空间。 此外，临床进展不是一个突跃事件，在 II期 B阶段半年给药期结束后，会每隔一段时间对入选的病例进行回访，检查各项指标。尽管是双盲随机试验，但是检验的结果累计后，可以分析出药物的治疗效果。从 II期 A的经验看，1年左右的时间将开始出现显效，由于 II期 B阶段给药剂量增加，显效的周期可能缩短。我们预计在 2010 年二季度起（因为 2009 年 3 月开始 II 期临床 B 阶段给药） ，会不断观察到临床结果，换而言之，2010年起，将是疫苗治疗效果不断被检验的过程，这也可能推动市场对疫苗的关注度。 3.4 治疗性乙肝疫苗如果成功，其意义重大首先，它提供了一种优秀的慢性乙肝治疗方案。目前临床 II期 A阶段取得的成功已经超过现有治疗方案，因此该药物上市后，有望成为临床治疗乙肝的重要药物。 其次，它意味着在原理上，这一药物设计模式取得成功。研究者可以沿这一思路，对其他病毒性疾病治疗药物的研究起到借鉴作用。目前研究者正开展的研究包括对肿瘤疾病的治疗。我们认为未来在这一思路下开发新型药物的空间巨大。