诺贝尔化学奖获得者哈特穆特·米歇尔主旨演讲

　　在2011中关村论坛年会开幕上，诺贝尔化学奖获得者德国马普学会哈特穆特·米歇尔发表主旨演讲，演讲题目是《创新药品开发》。哈特穆特·米歇尔先生在德国马普学会生物化学研究所工作期间，成功的从视紫红蛋白中获取了光和作用中反应中心晶体，并通过X射线的衍射确定了晶体的结构，正是通过这个成就，让哈特穆特•米歇尔先生获得了1988年的诺贝尔化学奖。以下是现场实录：

　　哈特穆特·米歇尔：首先，非常感谢你们能给我提供这样的机会在此发言，我要介绍一下创新性的药物开发。我在法兰克福工作，我要介绍一下我在整个研究所所做的工作。最后再给大家介绍一下我们在开发过程中所面临的主要问题。

　　我们这个研究所的使命，希望做一些技术研究，我们也相信知识必须要推动创新和应用。所以，我们推动创新性的一些研究，而且把重点放在技术研究层面。另一方面，我们给那些科学家和科研人员提供一些具有竞争性的研究条件。

　　首先，给大家介绍一下我们在过去几年发展速度最快的科研领域是哪些。首先很明显，就是生物医药和生物制药。这是因为在人类基因学和蛋白学方面发生了重大变化和重大进步，另外人类基因学已经成为了公开的秘密。如果我们看一下全球，目前为止在全球有70多亿人类的基因序列，每个基因大概有32亿基因组，它能够解密2000多个基因。而且每个染色体，除了X和Y染色体，实际上都以两个不太相似的版本形式呈现出来。第一个人类基因序列大概是在2001年公布于众的，而且当时花了大量的成本，现在越来越多人类基因序列已经被解密了。基因序列的差别大概在0.1%左右。

　　未来我们应该知道哪些东西呢？对于所有基因，我们必须要了解基因，以及基因的数量，而且我们也必须要知道基因是以什么方式进行表达，或者在哪里何时表达。另一方面，我们要记住，在全球大概有22000多个基因，每个基因包括大约6000多个蛋白，每个人体大概有2000多个细胞类型。蛋白之间有什么样的互动呢？首先来看一下生物制药，只要蛋白的功能现在向公众公布之后，它就能够立刻转化成生物医药学。当某种疾病是急于缺乏某种有效的蛋白所导致的，这样就可能会出现基因的一些变异。这就会导致人类的疾病，而且也会导致一些新的疾病突发。对于药品来说，一旦对于体内的动态平衡打破，我们身体里面的一些抗体就会被选择出来，而且也会自动生成抗体，从而能够对于整个身体内的动态平衡进行自动调节。

　　我们知道对于生物制药学来说，它是一些非常重要的蛋白质分子，同时对这些蛋白质分子进行同质化，来转化成为现代生物科技。但是我们知道，对于现代生物科技的生物药品来说，它的生产是非常昂贵的，而且它们也不是特别稳定，它需要来自于制造商到整个病人之间的一条环环相扣、非常高效的产品链。但是要这么做的话并不是非常容易，我们知道对于小的分子药物来说，目前有两种生物制药，一种是蛋白质荷尔蒙类的生物制药，一种是疗法方面的抗体，我们知道对于疗法的抗体来说，它目前更多的由一些小分子的药品替代。但是我们也知道，对于癌症疗法来说，虽然这种抗体的一部分功能性还需要进一步进行验证是不是能够对抗癌症这样的疾病有更好的疗效。我们希望能更好的了解病人，而且我们也希望更好的了解这些疾病的机理。对于疾病来说，除了传染性的疾病我们是需要做更多的诊断，像对于癌症这种传统的疾病进行更多的诊断方面的研究。

　　在历史上我们做癌症诊断的时候会做活体的试验，而且我们今天更多的关注基因组和癌症基因系列的特征。我们有什么样的新技术呢？可以看到我们可以使用，实际上在我们的身体中是能够从受感染的这些组织里产生抗体，在这里大家可以看到，这个图片上黄色的部分，产生的抗体能够将其进行诊断，而且能够将其取出进行研究，从而能够在癌症患病的早期，对于个体的病患来说，能更好的起到疗效的作用。

　　下面来看看药物的发现以及研制方面的一些情况。

　　对于我们来说，在药物的发现方面，主要是基于传统的医药上的一些，主要是植物提取物，主要是毛地黄毒苷配基、吗啡、阿托品等等这些传药物提取过来，对于很多传统的药物来说是非常有价值的，对于新药的发现也是非常重要。药物的发现还有另外一个来源，一些化学家和生物学家，他们可能是在偶然的情况下发现的新药，比如说盘尼西林，还有一个途径，就是根据这个激素神经地质，或者具有主抗或者对于对抗作用的物质化学结构来进行修改，从而能够合成新的药物。幸运的话，我们就能够通过这样的合成更好的改善这些荷尔蒙的作用。还有一个非常重要的途径，就是有一些化学文库，它们高通量的食物筛选，主要是一些大的医药公司，他们购买几百万的化合物，而且他们也会对这些化合物进行大量的食物筛选，同时筛选出那些可以转化成药物的化合物。另外是以结构为主的药物开发，我们知道自然的化合物，就像前面所说的，目前还有具有很高价值的，问题在于对这些植物提取物来说化合构成是有所不同的，而且二类的产品往往是在一定文化背景之内加以更多利用的。比如只是针对感染有用，而且我们不太可能对这些化学品的特征进行同步化，将其转化成为药品。

　　另外，我们知道实际上到目前为止，我们在偶然的药品发现方面，在很大程度上我们并没有很多余地进行进一步加快这些偶然发现药品的生成速度，但是我们也必须了解这种偶然发现的一般是在实验室的环境里所产生的。另外我们也知道，对于一些药品的开发来说，可能并不是所有的药品开发最终都能够生成成功的药物。但是我们确实有很多例子，比如我们可以由盘尼西林，还有很多和荷尔蒙相关的神经转移分子，还有一些抑制剂、基质等等，这些产品可以通过这种途径发现。在这里我们可以看到，对于共同分子所进行的化学修饰所产生的抑制剂的样品，这是一个教授发现的，(图)在A上所展现出的化学品的结构，而且他通过对化学品进行B、C、D不同阶段分子的修改，从而最终发现和研制出了新的抑制剂，常见的药品发现途径。

　　另外，高通量的筛选。可能高通量筛选目前在FDA批准方面面临很多问题，而且有很多药品是通过高通量筛选的药品，目前还没有做好准备去注册、上市销售。在这里给大家介绍一些数字，在2010年的时候，FDA主要是注册了15种新的小分子药品，也就是所谓的新的化学食物，再加上6种生物制药，也就是说，在2010年的时候FDA只批准了15种新药，与医药公司在研发方面的投入相比，他们投入了大概500亿美元的资金，这就意味着包括失败的一些案例，每一个成功的是必须要求投资至少20亿美元的，这是一笔非常大的钱，而且为了更多的研制出药品，我们必须了解巨大的投资需求。对于我们来说，基于结构的药品的开发，还有基于结构的药品的设计，以及虚拟筛选，这是我们的一些新的出路，对于这些方法来说，他们都要求更多的对于分子结构，也就是药品的分子结构知识的了解。但是我觉得，最终随着我们更好的有了更多的深入，而且我们有更多的高性能的计算能力，应该是可能根据这些蛋白质的原子分辨水平的结构，是有可能直接推断出最有潜力的抑制剂，可以通过电脑进行推测。

　　我在这里给大家介绍一下，在药品制造过程中流失率的数据，进入到一级临床试验，每26种化学品中，只有1种是最终能够得到批准的。而且这种流失率对于一些比较大的公司，比如诺华来说是较低的，而对于诺华这样的公司来说，进入一级临床试验的药品中，每6种有1种就能够得到最终的审批。而且对于一些比较小的公司来说，毫无疑问，他们跟大公司相比，他们的失败率会更高。可能对一些小的公司来说，每试验26种临床的药品，最终可能只有1种获得成功。也就是说，对于这些公司来说，只有2/3或者1/3的机会，你的药品能够最终入市。

　　我们有什么新的希望呢？这种基于结构的药品的研发和基于结构的药品的设计是有出路的。首先我们要了解原子水平，而对于原子水平的结构，我们必须要了解原子水平结构，它是我们研制新药的前提，我们要了解反映的机制，我们还需要了解这些合理的药品的用途。首先要找到药品的对象，之后我们还需要保持对象的洁净度，而且之后是需要更多的来问一系列的问题。而且我们还需要了解它的最基础的结构，从而能够更好的找到一些药品，尤其是化合物，在数据库方面的一些信息的收集和组合。而且我们还需要在这个过程中购买或者获得更多的化学方面的特性和分子方面的特性，从而能够对这种化合品进行最终的生成，我们可以在计算机中进行模拟，最终生成我们所需要的蛋白质和其它物质。在这里可以看到，是蛋白质环境的示意图，如果大家已经了解的话，实际上它是要把我们对象里加入新的分子，我们可以加入一些小的片段，我们也可以将这些片段进行替代，之后这些化学品就能够跟不同片段进行组合，从而可以得出一些非常好的特性的化学品。之后我们再进一步对于这个过程进行模拟，如果最终我们幸运的话，就能够获得酶抑制剂，我们就可以看到这些小的分子有可能最终成为一种药品被推出来。在这个过程中，需要在身体中进行代谢方面的验证，而且这种药品也是绝对不能有毒性，所以对于这种新真正上市之前有很多概念和障碍需要克服。在这里我们有三个模型，这种树状模型是关于自动生成方法方面的探索的树状模型。

　　最后看一下这部分的内容，现在看看膜蛋白质，膜蛋白质是在生物膜中非常活跃的成份，而且它也是能够来驱动物质在膜之间的流动和转移。我们也可以看到，对于这种新的蛋白酶来说，它能够参与生物电子转移，比如光合作用以及细胞呼吸，作为细胞的受体，也可以进行信号的传导，同时这些蛋白质主要是一些酶，主要是输水性的基板，其中80%以上的化合物都是膜蛋白的类型。有一些膜蛋白质作为酶，它能够作为信号的受体作为信号的传导，可以放大信号。

　　最大的障碍是什么呢？最大的障碍是，如何能够获得酶蛋白质的结构，我们的身体是含有大概6000-8000种人类膜蛋白质。但是，我们目前只获得了或者只了解了13种膜蛋白质结构，所以我们现在还有巨大的挑战，在基础科学领域中我们还有更多的挑战了解这些膜蛋白的结构。

　　在我发言的最后一部分想跟大家探讨一个问题，就是什么时候我们能够到达药品发现的最终阶段呢？我认为只有当我们获得了抑制剂或者是活化剂对于每个人类蛋白质获得了抑制剂和活化剂的时候我们才能完成这项工作，但是我们到目前为止，仍然任重而道远，我们需要在这方面进一步加强合作。谢谢。