英氏婴童用品有限公司:颅内胶质瘤的放射治疗及化疗

胶质瘤亦称神经胶质细胞瘤，为发生于神经外胚层细胞的肿瘤，约占颅内肿瘤的35.3%~61%，是最常见的颅内肿瘤，近年来文献常将其恶性程度分为低分级和高分级两种。低分级胶质瘤约占颅内中瘤的10%~15%，包括一般病理学分类的Ⅰ~Ⅱ级星形细胞瘤、轻度间变性星形细胞瘤、少枝胶质瘤及神经节胶质瘤；高分级胶质瘤亦称恶性胶质瘤，包括一般病理学分类的Ⅲ~Ⅳ级星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、恶性间变性星形细胞瘤及少枝胶质细胞瘤。恶性胶质瘤多呈浸润性生长，手术难以彻底切除，术后放射治疗及化疗十分必要，已成为治疗的常规。 
一．胶质瘤的放射治疗 
1．常规外照射 
外照射通常在术后4周内进行，常用的方案为50～60Gy／25～30次（1.8~2.0 Gy／次）或60～65 Gy的适性放疗。 
1．1放射治疗的适应证 
⑴手术未能彻底切除的胶质瘤； 
⑵手术切除但恶性程度较高者； 
⑶肿瘤位置深或位于重要功能区域不适宜手术切除者； 
⑷单纯活检术后； 
⑸不适合手术切除而放疗效果较佳者，如髓母细胞瘤； 
⑹胶质瘤术后复发不宜再手术者者。 
1．2放射治疗的禁忌证 
⑴肿瘤足量照射后短期内复发者； 
⑵伴有严重颅内压增高，且未有采取减压措施者。 
1．3放疗计划的制定   
⑴应用CT 、MR或其他诊断方法进行肿瘤体积的三维重建。 
⑵确定靶体积：包括肿瘤本身和局部浸润的区域，应考虑到肿瘤的直接浸润、肿瘤细胞的种植及多中心肿瘤。低分级的胶质瘤照射范围根据影像学见到的肿瘤浸润范围，在肿瘤边缘外1~2cm。 高分级肿瘤如多形性胶质母细胞瘤，以往多行全脑放射，现在认为肿瘤浸润范围在2~4cm内，全脑放射意义不大，因而已少应用。 
⑶放射源的选择  颅内肿瘤生长深度以中线而言，只有6~7cm左右。因此多选用60CO  γ线或6~10MV的高能X线，体外放射为主要放疗手段。对于2.0~4.0cm的肿瘤也可采用γ刀或X刀治疗。 
⑷常用的放射野 
a、全中枢神经系统放射  适于易沿蛛网膜下腔播散的肿瘤如髓母细胞瘤、室管摸瘤等。放疗包括颅腔内的全部脑组织，即大脑、小脑、脑干、脑膜、脑池。多行左右两侧野照射，均应用模拟机定位，上、前、后界均以头皮为界，下界包括全颅底，注意铅挡保护双眼。全脊髓放射多用背侧一野，上界为全脑放射的下界，下界在脊髓圆锥处（L2~L3），一般射野宽度5cm（儿童4cm）。 
b、大中野放射  根据肿瘤的累及范围向四周各扩大3~5cm，照射总量的?剂量后，再缩小照射野对瘤床区追加放射。 
C、小野放射  适于局限性小的或恶度较低的肿瘤。可采用多野方向照射或立体定向技术行 
γ刀或X刀治疗。 
⑸不同组织类型胶质瘤的放疗术式及剂量，见下图 

组织类型        放射野       剂量（Gy） 
     
星形细胞瘤      中           50~60 
胶质母细胞瘤    大→中       60~65 
少突胶质瘤      中           50~60 
髓母细胞瘤      全→中       50~55 
室管膜瘤        中→全       50~55 

1．4 常见胶质瘤的放射治疗及疗效 
⑴多形性胶质母细胞瘤  较常见的胶质细胞瘤，恶性度最高，单纯手术半年内死亡率达50%，1年内死亡100%。术后必须放疗，对放射中度敏感。在肿瘤边缘外3~5cm设定放射野，剂量达45~50Gy后缩小射野，对肿瘤追加15Gy的剂量。术后放疗的生存期为12~14个月，两年生存率为22%。有人局部用大野放射，剂量达50Gy后，再改用立体定向技术，对瘤床区进行追加放射，可提高疗效。尚需进一步观察。 
⑵星形细胞瘤  最常见的胶质细胞瘤，单纯手术多于1~2年内复发，2年生存率50%左右，中位生存期20~28个月。辅以术后放疗，剂量50~60Gy，5年生存率达60%，中位生存期达6.5年。儿童小脑星形细胞瘤部分切除后加放疗的5年生存率可达49%~93%，10年生存率达26%~70%，明显优于成年人。 
⑶少突胶质细胞瘤  间变的少突胶质细胞瘤约占10%，病程较长，手术难以彻地切除。术后的放射局部剂量为50~60Gy，5年生存率与组织类型有关，在60%~90%左右。 
⑷室管膜瘤  本病治疗以手术为主，但因肿瘤所处的部位多无法全部切除，故术后放疗至为重要。分化好的肿瘤作大野放射已足够，但对于室管膜母细胞瘤则应作全中枢神经系统放疗，并对瘤床区追加放疗。全脑剂量30~40 Gy后，瘤床局部追加到50~55 Gy，常规分割。脊髓区照射30Gy，分割剂量小于1.8Gy，儿童酌减，小于3岁幼儿不行全中枢神经系统放疗。单纯手术5年生存率20%，术后放疗可达58%。 
⑸髓母细胞瘤  恶性程度高，但对射线高度敏感，手术多不能全部切除，为放射治疗的绝对适应证。全脑全脊髓放射30 Gy，瘤床追加20~25 Gy，常规分割，对婴儿不主张全脑放射。单纯手术疗效欠佳，多在6个月内死亡，手术加放疗5年生存率为50%~60%。 
2  精确放射治疗技术 
2．1调强适性放射治疗  放疗的基本目标是提高放疗的治疗增益比，即最大限度地将射线的剂量集中到病变（靶区）内，杀灭肿瘤细胞，而使周围正常组织和器官少受或免受不必要的照射。  
2．1．1 适性放射治疗是一种提高治疗增益的有效措施，必须满足两个条件：①在照射方向上，照射野的形状必须与病变的形状一致；②靶区内及表面的剂量处处相等，这就要求每一个射野内各点的输出剂量率按要求的方式进行调整。满足上述第一个条件的三维适形治疗称为狭义的适形治疗，同时满足上述两个必要条件的三维适形治疗称之为广义的适形放疗，也即调强适性放射治疗。调强适性放射治疗是放射肿瘤史上的一次变革，将是21世纪初放疗技术的主流。 
2．1．2 调强的方式 
⑴物理补偿器  可作为射野挡块的一部分，是目前最为广泛使用的调强技术，安全、可靠、易于验证，但需较多的模具，摆位时间长。 
⑵多叶准直器（MLC）静态调强  利用MLC形成的多个子野进行分部照射，每个子野照射结束后，照射切断，调到另一个子野。目前瑞典MM50电子回旋加速器、西门子PRIMUS直线加速器等皆能实现这种调强，该技术缺点是光子利用率低，照射时间较长增加器官运动的影响。 
⑶MLC动态调强  利用多叶准直器的相对应的一对叶片的相对运动，实现对射野强度的调节。 
⑷断层治疗   
⑸电磁扫描调强  是实现调强治疗的最好方法，治疗时间短，光子利用率高，而且可实现电子束、质子束的调强治疗。 
⑹NOMOS 2D调强准直器  简单、可靠，剂量易于控制，但可以引起水银污染。 
2．2近距离放射治疗  用于脑胶质瘤的近距离放射治疗主要是组之间插置放疗，是将放射性核素源直接植入肿瘤内进行照射治疗，分为永久性植入和非永久性植入。①永久性植入：选用半衰期短、能量低的放射性核素，制成胶体或微颗粒，直接注入或植入肿瘤组织内，该方法适用于脑深部、手术风险大、难以彻底切除的肿瘤。②非永久性植入：利用近距离后装照射技术，把施源器置入肿瘤内，精确计算靶区体积及剂量，由计算机自动控制装入放射源，待参考点处达到预定的照射剂量时，再把放射源自动回收到存储位。一般采用CT或MR引导下定向插植，参考点剂量3～5Gy，每日1次，总剂量胶质瘤Ⅰ～Ⅱ级30～40 Gy，Ⅲ～Ⅳ级40～50 Gy。 
2．3质子、负π介子及重离子治疗  这些带电粒子具有特殊的剂量学分布优势－Bragg峰，射线的大部分剂量丢失在峰区，峰区的位置和宽度可以调节，可以杀死对射线抗拒的乏氧肿瘤细胞，产生较高的生物学效应。 
2．4立体定向放射外科（SRS）   放射外科1951年由Leksell首先提出，通过立体定向的方法确定靶点，将高能射线聚集于病变行一次极量照射，而靶区外组织因剂量迅速递减而免受累及，从而在其边缘形成一如刀割样的界面，达到类似外科手术的结果。放射外科作为一种特殊的适性放射治疗，由于独特的治疗方式及特点，近20年来SRS在神经外科领域得到了广泛的应用。 
治疗设备  ①γ刀：采用201个60CO放射源，产生球形放射野，可更换准直器用于多个等中心点，位置误差减少到0.1mm。②X刀： 通过计算机控制的直线加速器，机架围绕等中心点作0°~360°旋转，在靶区内形成多个非共面聚焦照射弧，使射线集中于等中心点上，误差在0.1~ 0.2mm.。③质子刀：质子加速器改装。其优点为剂量分布好，穿透性能强，旁散射少，局部剂量高，对黑色素瘤疗效较好。 
2．4．1立体定向放射外科治疗胶质瘤的适应证 
⑴病变位置深及位于重要功能区者；  
⑵γ刀适于病变小于3cm者，X刀适于病变小于4cm者，对于4~5cm的肿瘤，可行分次X刀治疗（SRT）； 
⑶复发性胶质瘤； 
⑷年老体弱不能接受手术者； 
⑸患者拒绝开颅手术者。 
2．4．2立体定向放射外科治疗胶质瘤的优势 
⑴无出血、感染和肿瘤种植的危险； 
⑵通过三维的影像学信息，可以对肿瘤作全方位的了解； 
⑶对位于脑深部和重要功能结构区域的病灶治疗安全性大，而外科手术切除则有较大的风险； 
⑷可用于外科手术无法一次全部切除的多个病灶； 
⑸可不必住院及特殊护理。 
2．4．3立体定向放射外科治疗引起的并发症 
立体定向放射外科与常规放疗不同，周围正常脑组织接受的照射剂量减少，引起的脑损伤与常规放疗也有所不同，近几年有增多的趋势，已引起放疗医师及神经外科医师的重视，其并发症有急性期反应（1周内）、亚急性反应（1周~6个月）、慢性反应（>6个月），总发生率在2 8%左右。 
⑴急性期反应  主要表现为头痛、恶心、呕吐或不适反应，大多数24小时内消失。急性期反应与病变的部位有一定的关系，如靠近脑干和鞍区下丘脑的肿瘤。 
⑵亚急性反应  主要表现为放射性脑水肿引起的一系列症状。 
⑶慢性反应  由脑水肿、脑坏死或颅神经损伤引起的症状，此期治疗效果不佳。 
2．4．4放射外科引起放射性脑损伤的相关因素 
⑴照射容积  照射容积增大时，放射性脑损伤也随之增加，二者之间有统计学意义。治疗体积越大，脑的放射耐受性越小；肿瘤体积较大，颅内代偿空间减小，轻度的肿瘤坏死肿胀及周围脑组织反应即可造成颅内压急剧升高，这些都是诱发脑水肿的重要因素。 
⑵照射剂量  对损伤有主要的作用。剂量较大，肿瘤坏死的可能性较大，对周围脑组织影响也较大。周边20Gy的照射剂量较为合适，即可有效地控制肿瘤，又可以减轻脑水肿的发生。 
⑶病变的部位  脑实质内肿瘤较颅底部位的肿瘤易发生脑水肿。可能因为脑实质内病灶常被健康组织包绕，正常组织受照射的容积增加；而颅底病变被脑组织覆盖较少，且同时有非脑组织（骨性结构）保护，因而损伤机会减少。位于近中线处及矢状窦旁的肿瘤易产生脑水肿，并往往发展为超过半球的大面积水肿。 
⑷病变类型  不同组织的胶质瘤受照射后出现脑水肿的机会无明显差异，但转移瘤不容易出现脑损伤，这可能与肿瘤将周围正常脑组织推移有关。 
⑸等中心点数  X刀治疗中，等中心点数增多易出现脑水肿，与肿瘤内放射剂量不均匀有关；而γ刀正相反，等中心点数越多，其照射形状越与病灶轮廓相吻合，周围正常脑组织接受高剂量照射的范围就越少，不易出现放射性脑损伤。 
⑹等剂量曲线  X刀治疗多使用80%~90%的高等剂量曲线覆盖病灶周边，以保持肿瘤内放射剂量的均匀，脑损伤的发生与等剂量曲线的高低有关；但γ刀治疗中通常使用60%的等剂量曲线覆盖病灶周边，并发症的出现与等剂量曲线的高低无关。 
⑺术前有否放疗史及瘤周存在脑水肿  放射外科治疗前已接受过常规放疗者，脑损伤的发生率明显增高。 
⑻立体定向放射治疗方式  单次放射外科治疗比分次立体定向放射治疗（SRT）容易诱发脑水肿。与SRS但次大剂量照射不同的是，SRT是分次照射，照射剂量的分次和精确定位技术使其具有高的治疗比率，有利于正常组织的损伤修复，发生并发症的机会减少。 
2．4．5放射性脑损伤的处理 
早期、亚急性期脑水肿不严重者，可给予糖皮质激素、脑血管扩张剂、脑组织营养药物，配合钙离子拮抗剂等，有助于减轻脑损伤。有明显脑水肿者，可应用甘露醇脱水剂、利尿药，放射性脑坏死并严重颅内高压者可行减压术、坏死灶清除术。重要的是要严格选择放射治疗的适应证，做好充分的放疗前准备、包括预先应用激素及脱水药物，确保定位的精确性，选择适当的处方剂量。治疗中密切观察，及时处理，才能使放射性损伤减少到最低。 
3．放射治疗结合热疗 
放射治疗和热疗有互补作用。S期的细胞对放射敏感性差，但对加温敏感性高，乏氧肿瘤细胞对放射敏感性，但对热敏感性不低。因此，二者结合可取得较好的肿瘤治疗效果。美国报道应用组织间微波热疗合并放疗治疗复发性胶质瘤取得了一定的效果，我国这方面治疗较少，有可能是今后的发展方向。 
4．胶质瘤放射治疗的发展方向 
应用高能LET射线，配合先进的影像定位诊断系统，施行精细放疗；改变时间时间－剂量，即不同分次照射模式取得更好的生物学效应。结合热疗、放射增敏剂及放射保护剂，进一步提高放射治疗的效果。  
二．脑胶质瘤的化学治疗 
脑胶质瘤的特性决定了其治疗是综合性治疗，包括手术、放疗、化疗及某些生物治疗，近年来化疗对胶质瘤起到了越来越重要的作用。 
1．脑胶质瘤的化疗的适应证  
⑴手术或放疗后的辅助治疗； 
⑵失去手术机会的胶质瘤患者； 
⑶反复复发的患者； 
⑷对化疗敏感的某些胶质瘤，如髓母细胞瘤。 
2．脑胶质瘤的化疗的禁忌证 
⑴严重颅内压增高者； 
⑵一般情况差，不能耐受化疗者； 
⑶估计生存期在2个月内者。 
3．常用的化疗药物 
3．1 亚硝基脲类药物  ①氯乙亚硝脲（卡莫司汀，简称BCNU） 脂容性高，易穿透血脑屏障。125mg，静脉滴注，连续13日，每6~8周重复。有效率42%~51%， 缓解期6个月。②环己亚硝脲（洛莫司汀，简称CCNU） 100~130mg/m2，口服，6~8周重复。有效率37%~68.3%，缓解期5个月。③宁得郎（尼莫司汀，简称ACNU） 100~200mg/次，静注或静滴，6周给药1次，有效率达50％。④甲环亚硝脲（司莫司汀，Me－CCNU） 毒副作用较前者低。口服每次100~200mg/m2，每6~8周重复，单用2～3次为1疗程。有效率23%，缓解期6个月。 
3．2 甲基苄肼（PCB）  能通过血脑屏障，口服，100～150mg/m2，每日1次，连服10～14日。有效率为41％～48％，缓解时间2～19个月。主要不良反应为神经系统毒性和骨髓抑制。 
3．3 鬼臼噻吩甙（威猛，简称VM-26） 脂溶性，能通过血脑屏障，每次60mg/m2，静脉滴注，连用3～5日。有效率达63％，缓解期4个月。 
3．4 铂（DDP）配合其他药物应用，对髓母细胞瘤有效。 
3．5其他  长春新碱（VCR）、甲氨喋呤（MTX，多用于鞘内注射）。近来有人提出一种新药替莫唑胺（Temozolomide）效果更好，有待于证实，他莫西芬也可应用。 
4．目前多应用联合化疗，常用的方案有： 
⑴PCV方案  PCB 60mg/m2，口服，第8～21日，CCNU 110mg/m2 , 口服，第1日，VCR1.4 mg/m2 静注，第8日和第29日，6～8周重复，对复发胶质瘤、髓母细胞瘤效果较好。 
⑵BV方案  BCNU 125mg/次，静滴，第1～2日，VM-26 60mg/m2，静滴，第1～2日，6～8周重复。注意：BCNU总量达1500mg时,易出现肺毒性。 
⑶CV方案  VM-26 60mg/m2，静滴，第1～2日，CCNU 80mg/次，口服，第3～4日，6～8周重复。 
5．其他用药方式 
5．1动脉内化疗  有①颈内动脉灌注化疗：将药物直接注入肿瘤侧的颈内动脉，常有反应性脑水肿、视神经损害、抽搐甚至瘫痪。②选择性颈内动脉灌注化疗：经股动脉穿刺插管，将导管选择性地插入颈内动脉或椎动脉，进行灌注化疗。③超选择颈内动脉灌注化疗：应用微导管技术，将导管插入眼动脉水平以上，进入大脑前、中或后动脉或针对脑瘤的供血动脉插管，副作用较前方法减少。 
动脉内化疗肿瘤内进入的药物浓度较高，但没有明确的证据表明动脉内化疗较静脉内化疗有优势，并且伴有明显的毒性作用，因此动脉内化疗应谨慎地进行研究。 
5．2肿瘤内给药  可用于囊性肿瘤或经手术置管于瘤内给药，也可以手术中放置包裹药物的多分子聚合物。最近研究的一种包裹有BCNU的薄片，包裹药物的多聚体可防止化疗药物的水容性分解，并以一种稳定的速率溶解，明显地改善了生存率，安全性也高。 
5．3 鞘内给药  多用于脑脊液中有瘤细胞浸润者。 
6． 化疗应注意的问题 
化疗药物的治疗剂量与中毒剂量接近，应密切注意毒性和副作用。 
6．1 化疗可引起脑组织或肿瘤的的水肿、出血，进一步增高颅内压，为保证治疗的顺利进行，常同时应用脱水剂、糖皮质激素、抗癫痫药物等。 
6．2常引起骨髓抑制，用药期间应每周复查血象，若白细胞低于3×109/L，血小板低于8×1012，需减量或停药，同时给予改善造血功能药物，加强支持疗法。 
6．3 化疗药物多经肝脏解毒，由肾脏排泄，应注意肝肾功能，功能差者应慎用或禁用，治疗期间需定期复查。 
6．4 对于急性反应如恶心、呕吐等胃肠道反应，可应用止吐药物及镇静剂。 
7． 生物和基因治疗 
应用α­干扰素治疗恶性胶质瘤，尤其是与放、化疗联合应用获得一定效果，有较高的生存期。肿瘤的基因治疗如应用凋亡基因（S-myc基因）、肿瘤抑制基因（野生型P53基因）、免疫细胞因子基因等诱导肿瘤细胞凋亡，逆转肿瘤细胞恶性表型的研究大都处在实验或早期临床治疗研究阶段。 
8． 胶质瘤化疗的发展方向 
开发更有效的、容易穿透血脑屏障的新型药物，加强基础研究，干预肿瘤对化疗药物的多药耐药性，配合基因治疗，进一步提高胶质瘤的治疗效果。